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Adenocarcinoma pancreas

ADENOCARCINOMA DEL PANCREAS
 
 
L’adenocarcinoma del pancreas è un tumore particolarmente aggressivo, responsabile all’incirca di 50.000 decessi in Europa e 28.200 decessi all’anno negli Stati Uniti dove la neoplasia pancreatica costituisce la 4° causa di morte tumore-correlata (1-2). A causa della sua particolare biologia aggressiva, delle difficoltà diagnostiche associate e della mancanza di terapia sistemiche efficaci, la prognosi a 5 anni è particolarmente severa (< 5%) (3), cosicché la mortalità per tale neoplasia uguaglia la sua incidenza.
 
Epidemiologia
Il tumore del pancreas esocrino rappresenta nel mondo occidentale la 5° causa di morte per neoplasia, con un tasso di incidenza relativamente stabile negli anni e pari a 10/100.000 abitanti (4). E’ responsabile infatti di 40.000 decessi all’anno in occidente, mentre negli Stati Uniti dove la neoplasia è la seconda causa di morte fra i tumori del tratto gastroenterico, di circa 30.000 decessi all’anno (5).
Nel 2000 negli Stati Uniti l’incidenza era pari a 28.300 nuovi casi (2% di tutte le neoplasie) (1) dopo aver raggiunto un plateau di stabilizzazione verso la fine degli anni settanta, mentre in Giappone nel 1985 l’incidenza risultava accresciuta a 5.3/100.000 abitanti rispetto agli anni sessanta (1.8/100.000 abit.) (6). Nel complesso l’incidenza e il tasso di mortalità sono similari in Europa e negli USA. Negli anni novanta (1989-1991) la mortalità per cancro del pancreas era negli Stati Uniti di 10/100.000 abitanti fra gli uomini e di 7.2/100.000 abitanti nelle donne. (7), mentre negli Stati Europei si osservava una incidenza geograficamente più variabile dal 5.3/100.000 abitanti in Spagna a 10.3/100.000 in Ungheria e Cecoslovacchia (2).
Negli Usa, nel 2003, 30.700 pazienti risultavano affetti da carcinoma del pancreas la maggior parte dei quali presentava una malattia metastatica o localmente avanzata che rendeva impossibile un trattamento chirurgico radicale (8).Il cancro del pancreas è infatti una neoplasia caratterizzata dalla prognosi peggiore fra tutte le altre forme di malignità gastrointestinale con un tasso di sopravvivenza globale che a 5 anni, nonostante i progressi ed il miglioramento del management perioperatorio, resta inferiore al 5% (9-10).
 
Fattori di Rischio
Molti studi sono stati condotti circa i fattori di rischio di carcinoma del pancreas, ma quelli più considerati sono stati l’età avanzata e soprattutto l’associazione con il fumo di sigaretta che influisce su tale tumore con un incidenza del 25-29%. Da studi epidemiologici è emerso un possibile ruolo protettivo di una dieta ricca di vegetali e di frutta ed un possibile ruolo causale legato all’aumentato apporto di carboidrati, colesterolo e carne (11). Attualmente si ritiene che circa il 5-10% delle neoplasia pancreatiche sia dovuto a fattori genetici. La popolazione di colore (con particolare riferimento agli afro-americani i quali hanno una incidenza del 32-66% superiore al resto della popolazione), le popolazioni ebraiche ed alcune alterazioni genetiche sono correlate con un aumentato rischio di carcinoma del pancreas (Tabella 1). Esistono alcune sindromi genetiche associate a cancro del pancreas, fra cui la pancreatite ereditaria (mutazione nel gene PRSS1 e SPINK1), cancro colo-rettale non poliposico (Linch II) (mutazione nei geni riparatori del DNA HMSH2- HMLH1, HPMS2, ataxia-telangiectasia, Peutz-Jeghers sindrome (mutazione dei geni LKB1/STK11), la sindrome di Li-Fraumeni ( mutazione della p-53) cancro mammario ereditario, la sindrome familiare di nevi multipli atipici e melanomi (FAMMM) (mutazione del gene oncosoppressore p16INK4A) (11-5). Il cancro del pancreas infatti è associato ad un alto tasso di inattivazione di tre geni oncosoppressori: TP53, p16INK4A, e SMAD4, inoltre è associato a mutazioni del K-ras nel 53-81%, della p-53 nel 27-47%, del p16 nel 71-87%, della telomerasi nel 95%, dello SMAD4 nel 50-85%, p21 nel 75-85% (5). Anche la mutazione della BRCA2 che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del ciclo cellulare, della trascrizione e della riparazione del DNA, si traduce in una instabilità cromosomica che porta allo sviluppo di tumore nel 26-86% dei portatori.
 
 
Tabella 1. Fattori di rischio per carcinoma del Pancreas (11)
 
Fattori demografici
Età avanzata
Genere maschile
Razza nera
Fattori genetici e condizioni patologiche
Familiarità
Pancreatite ereditaria
Cancro colorettale ereditario non poliposico
Atassia-Teleangectasia
Sindrome di Peutz-Jeghers
Cancro mammario familiare
Nevi multipli atipici e melanomi
Pancreatite cronica
Diabete mellito
Gastrectomia
Fattori ambientali
Fumo di sigaretta
Esposizione a carcinogeni ambientali ed occupazionali
Dieta povera di frutta e vegetali
 
 
CLINICA E FISIOPATOLOGIA
 
Le ragioni per cui il carcinoma del pancreas è associato ad una prognosi così severa sono da ricercare nel fatto che spesso i segni ed i sintomi di malattia sono aspecifici tali da essere sottovalutati inizialmente e condurre tardivamente alla diagnosi di un tumore pancreatico spesso non più radicalmente operabile.
Il dolore addominale è un sintomo piuttosto frequente, localizzato in epigastrio ed irradiato agli ipocondri o posteriormente nel 25% dei pazienti (9). Kelsen (12) riporta che la presenza di dolore rappresenta un fattore prognostico negativo prima dell’intervento (sopravvivenza media di 5.7 mesi vs 15 mesi dei pazienti senza dolore). E’ generalmente riferito sordo, costante ed espressione dell’infiltrazione del plesso mesenterico-celiaco e pertanto è tipico della neoplasia localmente avanzata. Ma il sintomo che generalmente conduce al sospetto di una neoplasia pancreatica è l’ittero, spesso preceduto da un periodo prodromico di dolore, conseguente alla ostruzione della porzione intrapancreatica della via biliare principale in seguito ad una localizzazione cefalica del tumore. Si riscontra nel 50% dei pazienti e generalmente si correla con una neoplasia meno avanzata (13). Piccoli tumori cefalici possono in effetti causare un’ostruzione del coledoco terminale con ittero o subittero ed indirizzare il paziente ad un rapido consulto medico potendo in tal modo favorirne una diagnosi in una fase ancora iniziale.Rappresentano un corteo sintomatologico abituale anche l’inappetenza, il calo ponderale. L’ostruzione del dotto pancreatico può essere causa di un’insufficienza esocrina con malassorbimento e steatorrea, diarrea. L’adenocarcinoma del pancreas può inoltre manifestarsi in modo più inusuale, con un diabete che può essere la manifestazione di esordio nel 10% dei pazienti od una pancreatite acuta dovuta all’ostruzione del dotto pancreatico principale. Infatti in tali pazienti senza riconosciuti fattori di rischio per pancreatite un attento workup deve essere intrapreso ai fini di esculdere una possibile forma tumorale pancreatica satellite (11).La neoplasia della coda-corpo pancreatici è invece accompagnata generalmente da dolore riferito in ipocondrio sinistro e data l’aspetto subdolo della manifestazione si tratta di solito di pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica.
L’obiettività addominale è spesso poco significativa. Tipico segno semeiologico è il riscontro dell’ittero associato a distensione della colecisti (segno di Courvoisier-Terrier), a differenza dei pazienti con ittero legato a colelitiasi in cui normalmente la colecisti non è palpabile. Nelle fasi avanzate di malattia si possono riscontrare cachessia, iportrofia muscolare o segni di adenopatia metastatica.
 
 
Classificazione e stadiazione dell’adenocarcinoma del pancreas
 
Si dispongono attualmente di 2 importanti sistemi classificativi che tuttavia risultano non comparabili fra loro e gravati da molti limiti ed aspetti contraddittori, entrambi comunque basati sul sistema TNM che descrive l’estensione del tumore: la classificazione dell’UICC (Union Internazionale Contre le Cancer) (Tabella 1) rivista nel 1993 e la classificazione della JPS (Japan Pancreas Society) pubblicata nel 1996 (9) (tabella 2) (14). Quest’ultima rispetto al primo appare più completa e dotata di una maggiore valenza prognostica, ma estremamente complessa e non applicabile universalmente, data la scarsa riproducibilità. Il parametro T viene definito con ulteriori variabili che sono rappresentati con i simboli S (invasione della capsula pancreatica), Rp (invasione del tessuto retroperitoneale, tessuto connettivo, plesso nervoso), V (invasione del sistema venoso portale, vena porta, splenica e mesenterica), A (invasione del sistema arterioso, arteria epatica comune, mesenterica superiore, arteria splenica, plesso celiaco, aorta), CH (invasione della via biliare distale), DU (invasione della parete duodenale) Dall’altra parte il sistema UICC pur essendo più semplice rispetto a quello giapponese, fornisce una valutazione più approssimativa dei risultati dei trattamenti applicati.
 
 
Stazioni linfonodali secondo la classificazione JPS
1 cardiali di destra, 2 cardiali di sinistra, 3 piccola curvatura gastrica, 4 grande curvatura gastrica, 5 sovrapilorici, 6 infrapilorici, 7 a.gastrica sinistra, 8 a. epatica comune (8a anterosuperiori, 8p posteriori), 9 tronco celiaco, 10 ilo splenico, 11 arteria splenica, 12 ligamento epatoduodenale (12 h ilo epatico, 12a1 superiori all’arteria epatica, 12a2 inferiori all’ arteria epatica, 12p1 superiori e posteriori della vena porta, 12p2 inferiori e posteriori della vena porta, 12b1 superiori lungo la via biliare, 12b2inferiori lungo la via biliare, 12c attorno al dotto cistico, 13 posteriori alla testa del pancreas (13a superiori, 13b inferiori), 14 radice mesenterica (14a origine dell’a. mesenterica superiore, 14b all’origine della a. pancreaticoduodenale inferiore, 14c all’origine dell’arteria colica media, 14d lungo la prima branca digiunale, 14V lungo la vena mesenterica superiore), 15 lungo i vasi colici medi, 16 aorta addominale (16a1 allo iato diaframmatico, 16a2 attorno all’aorta dal margine superiore del tronco celiaco al margine inferiore della vena renale sinistra, 16b attorno all’aorta addominale dal margine inferiore della vena renale sinistra al margine superiore dell’a. mesenterica inferiore), 17 anteriori alla testa pancreatica (17a superiori, 17b inferiori), 18 lungo il margine inferiore del corpo e coda del pancreas.
 
Stazioni linfonodali secondo Ishikawa
 
APD pancreaticoduodenali anteriori; PPD pancreaticoduodenali posteriori; PA para-aortici; HDL epatoduodenali; CH arteria epatica comune; SB superiori al corpo pancreatico; MC vasi colici medi; PY pilorici; IB inferiori al corpo pancreatico, LG arteria gastrica sinistra; CT tronco celiaco; SP ilo splenico.
 
Per ovviare alle difficoltà nella classificazione del carcinoma del pancreas e ai limiti insiti negli attuali sistemi, una nuova classificazione è stata proposta (70), utilizzando il raggruppamento linfonodale di Ishikawa (Figura).
 
 
 
Nuova Classificazione TNM dell’adenocarcinoma del pancreas.
 
T1        tumore confinato al pancreas
T2        tumore esteso a duodeno, via biliare, retroperitoneo
T3       tumore esteso a stomaco, colon, milza, omento, mesocolon, vena porta, tronco celiaco, arteria epatica comune, arteria mesenterica superiore e vena.
 
N0       non metastasi linfonodali
N1       metastasigruppo 1 (testa: PY,APD,PPD,CH, corpo-coda: CH, SB, IB, SP)
N2       metastasi gruppo 2 (testa: HDL,MC, SM, corpo-coda: SMA, LG, CT, APD,PPD)
N3       metastsi gruppo 3 (testa:: PA,CT,LG, corpo.coda: PA,PY)
 
M0: non metastasi
M1: metastasi a distanza (comprese metastasi linfonodali oltre gli N3)
 
STADIAZIONE
 
 
M0
 
N0
N1
N2
N3
M1
T1
I
II
 
 
 
T2
II
III
 
IV
 
T3
III
III
 
 
 
 
 
 
 
 
LA DIAGNOSI
 
La prognosi del carcinoma del pancreas esocrino è fortemente condizionata dalla precocità della diagnosi e dalla conseguente possibilità di realizzare un intervento chirurgico il più radicale possibile. Solo nel 20% dei casi infatti la neoplasia risulta resecabile e di questi unicamente il 15-20% sono trattati in modo definitivo (15).
I sintomi sono spesso aspecifici ed il work-up diagnostico deve innanzitutto partire da un attenta raccolta amnestica familiare e personale, con ricerca di eventuali fattori di rischio quali il consumo di alcool, il fumo di sigaretta e l’esposizione a carcinogeni ambientali, nonché un accurato eaame obiettivo. In presenza di ittero gli esami di laboratorio evidenziano l’aumento degli indici di colestasi epatica (bilirubina totale e diretta, GGT, fosfatasi alcalina) con alterazione delle transaminasi, in assenza quasi sempre di iperamilasemia ed iperlipasemia. In tale circostanza è importante il controllo dei parametri emocoagulativi a causa del malassorbimento delle vitamine liposolubili e diminuita sintesi dei fattori vitamina K dipendenti.
L’ecografia rappresenta l’esame diagnostico non invasivo di prima istanza nel paziente con ittero o con dolore addominale epi-mesogastrico persistente. Essa consente di evidenziare la presenza di una massa ipoecogena, a margini irregolari nel contesto di una testa pancreatica ingrandita, oppure documentare un’ascite neoplastica o lesioni epatiche secondarie. Il riscontro di una dilatazione della via biliare e del dotto pancreatico, “double-duct sign”, può rendere suggestivo tale reperto ecografico per una possibile lesione neoplastica della testa pancreatica.
Complessivamente l’ecografia ha una sensitività nella diagnosi del carcinoma pancreatico del 76% con una specificità del 91% (16). Pur rappresentando una metodica di rapida esecuzione e a basso costo, presenta tuttavia degli svantaggi, essendo un esame radiologico operatore dipendente e condizionato in presenza di meteorismo intestinale ed obesità. L’impiego di mezzi di contrasto durante l’esame ecografico come le microbolle di carbon-diossido può consentire la differenziazione tra le forme infiammatorie e neoplastiche (17) con una sensibilità che è risultata del 98%.
L’impiego dei markers tumorali, in particolare il CA19-9, che è una mucina correlata al gruppo sanguigno LEWIS, conferma il sospetto diagnostico ed è utile nel follow-up dei pazienti con carcinoma pancreatico nel valutare la risposta o la possibile recidiva dopo un trattamento medico o chirurgico. Un valore di CA19-9 oltre il limite superiore di 37 U/ml risulta avere un’accuratezza diagnostica del 80% che raggiunge il 95% quando il cut-off è superiore ai 200U/ml (18). L’impiego dei markers di neoplasia deve essere tuttavia sempre correlato all’interpretazione delle indagini strumentali in quanto il CA19-9 può risultare positivo nel 20% della patologia benigna pancreatica e viceversa negativa in un altro 20% della patologia neoplastica (15).
Tale marcatore che è un antigene carboidratico tumore associato, ha una sensibilità del 70-90% e specificità del 90% con un valore predittivo positivo del 69% e negativo del 90% (19).
E’ elevato nel 87% dei pazienti con carcinoma pancreatico e le sue concentrazioni si correlano con le dimensioni della neoplasia. E’ stato riscontrato tuttavia una negatività nel 13% dei tumori pancreatici sia grandi che piccoli e la spiegazione può risiedere nel fatto che il 5% della razza caucasica non possiede l’antigene LEWIS A che sintetizza il CA19-9.
Attualmente la TAC spirale è la metodica principale nella diagnosi e nello studio della resecabilità della neoplasia con un’accuratezza diagnostica del 90% (10-15).
La neoplasia all’esame tomografico appare come un’area di ingrandimento pancreatico o come una lesione focale leggermente ipodensa a margini irregolari, associata o meno alla ostruzione del dotto pancreatico. Ha una sensibilità del 83% ed una specificità del 93% e consente di evidenziare l’invasione neoplastica o la trombosi dei vasi principali attorno al pancreas, nonché il coinvolgimento linfonodale e delle strutture retroperitoneali.
Nella TAC spirale il grado di risoluzione delle immagini e la velocità risultano estremamente migliorati, grazie alla continua rotazione del tubo radiologico con la possibilità di studiare il pancreas per intero durante l’iniezione del mezzo di contrasto e la possibilità di ricostruzioni tridimensionali e multiplanari. Vengono studiati con sezioni sottili i rapporti della lesione ipodensa con il tronco celiaco, l’arteria e vena mesenteriche superiori, la confluenza spleno-porto-meseraica. La presenza di un piano di clivaggio fra la neoplasia ed i vasi adiacenti è associato ad un tasso di resecabilità del 95% alla laparotomia esplorativa, mentre il coinvolgimento circonferenziale o l’occlusione dei vasi da parte del tumore è quasi al 100% un fattore predittivo di non resecabilità (5-27,29,30,32). Tuttavia è dimostrato come la capacità di determinare la non resecabilità sia superiore a quella relativa alla resecabilità, in quanto la TAC non riesce a evidenziare lesione epatiche e peritoneali > a 5 mm (20).
La RMN, soprattutto la nuova tecnica spin-echo ultraveloce, sta avendo un ruolo importante nella diagnosi del carcinoma pancreatico. Essendo la neoplasia pancreatica tipicamente una lesione ipovascolare, la RMN con l’uso di mezzo di contrasto (gadolinio) è in grado , rispetto alla TAC, di fornire una migliore definizione morfologica del tumore.
Nelle sequenze T1 pesate il pancreas normale ha un segnale relativamente più intenso rispetto al muscolo e alla milza, mentre il tessuto grasso circostante appare estremamente iperintenso nelle sequenze T1 pesate. Usando sequenze T1, con soppressione nelle immagini del tessuto adiposo, si ottiene una elevata intensità di segnale dal parenchima pancreatico, perciò la neoplasia appare come una massa ipo-intensa all’interno di un parenchima pancreatico normale. Nella sequenze con contrasto il parenchima pancreatico diventa estremamente iperintenso durante la fase arteriosa con gadolinio e, parimenti a quanto emerge alla TAC, il carcinoma diventa una lesione ipointensa (21).
L’impiego del mezzo di contrasto permette di eseguire inoltre una RMN-angiografia con ricostruzione dei vasi ed evidenziare la pervietà dei vasi principali senza ricorrere ad una angiografia convenzionale.
Nelle sequenze T2 la RNM risulta più limitata a causa dell’insufficiente prolungamento del T2 da parte del tessuto neoplastico. La tecnica single-shot-fast-spin-echo (SSFSE) risulta a tal proposito più vantaggiosa in quanto consente di visualizzare la via biliare ed il sistema duttale pancreatico, nonché il parenchima ed il tessuto neoplastico. La RMN è stata considerata allo stesso livello o addirittura superiore alla TAC nella diagnosi del carcinoma pancreatico con un tasso pari al 90% (80-15-21), tuttavia presenta dei limiti nella diagnosi di piccoli tumori in fase early, per cui il suo ruolo è definito soprattutto nella valutazione della estensione tumorale, e meno rispetto alla TAC della situazione linfonodale, e nella diagnosi differenziale verso la pancreatite cronica o lesioni benigne con un accuratezza del 91%.
La maggior parte dei pazienti con adenocarcinoma del pancreas si presenta con ittero dovuto alla ostruzione della via biliare distale o con ostruzione dei dotti pancreatici. A tal proposito la MRCP (colangiopancreatografia magnetica) è risultata avere una sensibilità pari alla ERCP nella diagnosi di carcinoma pancreatico. In uno studio prospettico la MRCP e la ERCP possedevano uguale sensibilità e specificità (84%-91% e 63%-97% vs 70% e 50%-94%). Essa è gravata da un basso tasso di complicazioni, essendo un esame non invasivo e consente uno staging completo in un singolo processo.
Sebbene sia attualmente dimostrato che la RMN ha una validità uguale se non superiore alla TAC nella diagnosi del carcinoma pancreatico rimane in molti centri un indagine supplementare alla TAC e all’ecografia. Tuttavia la possibilità di ricostruzione dell’anatomia vascolare (RMN angiografia) e del sistema epato-bilio-pancreatico (MRCP) con sequenze T1-pesate “fat suppressed” consentiranno non solo una definizione diagnostica superiore alla TAC ed alla ERCP, ma anche permetteranno lo screening precoce del carcinoma pancreatico.
Il limite della tomografia computerizzata rimane infatti la diagnosi dei piccoli tumori (< 2-3 cm), la microinvasione peripancreatica, le micrometastasi epatiche ed il coinvolgimento linfonodale a tal punto che è possibile una sottostima dell’estensione tumorale con un accuratezza accettabile solo nella metà o 2/3 dei pazienti. La PET (Positron Emission Tomography) sfrutta il principio dell’incrementato metabolismo del glucosio all’interno del tumore. L’analogo del glucosio impiegato 18F-2 fluoro-2-deoxy-D-glucose(FDG) è trasportato all’interno delle cellule tumorali con velocità aumentata, accumulandosi nel tessuto che viene così contrastato rispetto alle strutture circostanti. E’ stato riportato una sensibilità del 85%, specificità 84%, valore predittivo positivo del 93% e negativo del 71% (22). E’ indicata soprattutto in pazienti con sospetta neoplasia pancreatica ma senza una chiara evidenza di massa alla TAC. Esistono tuttavia alcune difficoltà interpretative in presenza di diabete mellito che ne riduce la sensibilità, in caso di pancreatite cronica con infiammazione attiva e linfoadenopatie infiammatorie che generano falsi positivi. Inoltre non fornisce informazioni anatomiche e la sua utilità nella diagnosi di tumori < 2 cm è piuttosto controversa. Può essere di ausilio nella diagnosi di recidiva, nella risposta ad un trattamento ai fini di determinare la vitalità cellulare o nell’evidenziare metastasi a distanza.
L’ecoendoscopia (EUS) fornisce immagini del pancreas ad alta frequenza attraverso le finestre acustiche rappresentate dal duodeno e dallo stomaco e trova impiego come metodica supplementare alla TAC ed RMN, alle quali non si deve sostituire, e in caso di neoplasie < 2-3 cm o addirittura nei casi di PanINs (neoplasia pancreatica intraepiteliale). Consente di eseguire aspirazione con ago sottile della lesione pancreatica o di linfoadenopatie regionali, tuttavia mentre definisce piuttosto accuratamente l’estensione del T, non permette la valutazione dei linfonodi a distanza, né delle metastasi epatiche o a distanza (10-23).
La colangiopancreatografia retrograda (ERCP) studia il sistema duttale bilio-pancreatico da cui insorge il carcinoma del pancreas. L’esame ha una sensibilità del 92% ed una specificità del 95% (15-16), tuttavia non è una metodica di screening o di 1° istanza, ma viene utilizzata in pazienti che già sono ritenuti avere con elevata probabilità una neoplasia pancreatica. Se l’interpretazione delle immagini può risultare semplice, nella maggior parte dei casi possono coesistere molti dubbi valutativi in quanto talvolta anche il segno del “double duct” può essere presente in certi casi di pancreatite cronica ed un pancreatogramma può risultare normale nel 10% dei pazienti con tumore. Pur essendo gravata anche da un certo tasso di complicazioni, la ERCP consente il posizionamento di protesi biliari o di eseguire un brushing od una citologia. Il suo impiego è comunque oggi diminuito grazie alla diffusione della MRCP e trova indicazione nei casi dubbi ovvero in pazienti con ittero ostruttivo senza evidenza di una chiara massa alla TAC, pazienti sintomatici non itterici e senza massa alle immagini radiologiche o in casi di pancreatite cronica con peggioramento della sintomatologia e del quadro clinico suggestivi per una possibile insorgenza di neoplasia pancreatica.
La FNAC (fine needle aspiration cytology) rappresenta la metodica più diretta nella diagnosi patologica del carcinoma pancreatico con una sensibilità ormai largamente comprovata del 80% e specificità vicina al 100% (15), soprattutto quando interpretata da citopatologi esperti in cui falsi positivi raramente emergono. Tuttavia falsi negativi ricorrono comunemente con valori predittivi negativi del 40% (24). Problemi insorgono quando il materiale aspirato è insufficiente, quando esiste una reazione desmoplastica rilevante o il pancreas è fibrotico, oppure errori di sampling in caso di piccoli tumori con pancreatite circostante. Dubbi interpretativi possono esserci in caso di epitelio duttale rigenerativo in corso di pancreatite che può falsamente suggerire la presenza di cellule neoplastiche, oppure cellule acinari intrappolate all’interno di nervi ipertrofici di pancreatite cronica possono essere interpretate come aspetti di invasione neurale (15).
A ciò si aggiunge il rischio di una disseminazione neoplastica dopo FNAC preoperatoria e casi di pancreatite, emorragia, fistola pancreatica sono stati riportati come conseguenze della biopsia intraoperatoria (25).
Attualmente la FNAC non è indicata in pazienti che presentano una massa pancreatica resecabile, ma deve essere presa in considerazione nel caso di neoplasia non resecabile o metastatica, prima di un trattamento sistemico o radiante esterno, oppure in pazienti candidati ad un trattamento neoadiuvante. In una minoranza di casi la biopsia o la FNAC consentono la diagnosi di tumori pancreatici più rari come linfomi o neoplasie neuroendocrine atipiche.
La maggior parte degli specialisti nella chirurgia pancreatica non ritengono necessaria la biopsia o FNAC pre od intraoperatoria in quanto un referto negativo non influenza la decisione di procedere ad una pancreaticoduodenectomia a causa degli errori di sampling e ai conseguenti falsi negativi. 
Un ostruzione della porzione intrapancreatica della via biliare distale in assenza di coledocolitiasi, pancreatite ricorrente o di abuso alcolico, è quasi sempre secondaria ad una neoplasia pancreatica. La decisione di non operare un paziente non può essere presa solamente sulla base della negatività della FNAC, ma il quadro clinico e patologico deve essere accuratamente interpretato sulla base di immagini radiologiche di alta qualità come la TAC/RMN, EUS, ERCP.
Attualmente infatti la TAC spirale e la MRCP sono gli esami più utilizzati nella diagnosi e nella stadiazione del carcinoma pancreatico.
In un epoca, come quella attuale, in cui la laparoscopia sta ottenendo larghi consensi, il suo impiego nell’ambito della diagnosi della neoplasia pancreatica è controverso e trova il suo razionale nel fatto che circa il 25% dei pazienti con malattia confinata al distretto pancreatico può avere localizzazioni metastatiche a distanza, epatiche e peritoneali non riconosciute alla TAC (26). Inoltre il lavaggio peritoneale consente la identificazione di un 5-10% di pazienti con micrometastasi la cui sopravvivenza è analoga a quella dei pazienti con metastasi peritoneali macroscopiche (27).
Tuttavia attualmente alcuni autori sostengono che la laparoscopia potrebbe essere utile solo in un ristretto gruppo di pazienti (28), evitando una inutile laparotomia nel 5% dei pazienti con neoplasia potenzialmente resecabile. Un altro fattore detrimente nei riguardi nella stadiazione laparoscopica pre-operatoria risiede nel fatto che i pazienti con cancro della testa pancreatica non resecabile la palliazione chirurgica (gastroenteroanastomosi, biliodigestiva) è superiore a quella non chirurgica. Grazie alla disponibilità di tecniche di imaging di elevata qualità la percentuale di pazienti con metastasi non riconosciute è nettamente inferiore al passato (4-15%) e ciò renderebbe più superfluo l’impiego della laparoscopia
L’utilizzo della laparoscopia può essere quindi giustificato in pazienti con neoplasia del corpo e della coda pancreatici in cui le metastasi non rilevate alle comuni indagini sono presenti nel 50% (9) dei casi in cui raramente è necessaria una palliazione chirurgica data che non causano ostruzione biliare o digestiva, oppure in pazienti con neoplasia pancreatica localizzata potenzialmente resecabile o biopticamente confermata in cui è stato decisa l’esecuzione di una pancreaticoduodenectomia, oppure in pazienti candidati ad una terapia neoadiuvante portatori di voluminosa neoplasia pancreatica ai fini di escludere metastasi a distanza che rappresenterebbero una controindicazione al trattamento chemioradiante.
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 

IL TRATTAMENTO CHIRURGICO
 
 
Il Tumore pancreatico viene considerato recabile quando il work-up pre-operatorio esclude la presenza di un coinvolgimento dell’asse vascolare celiaco-mesenterico o di quello portale (confluenza spleno-meseraica) nonchè in assenza di metastasi a distanza.
La resecabilità è tuttavia confinata ad un 15-20% dei pazienti (29) e subordinata ad un’attenta esplorazione addominale intraoperatoria, volta ad accertare l’eventuale coinvolgimento metastatico del fegato, delle superfici sierose peritoneali e delle stazioni linfonodali a distanza come quelle celiache, retroperitoneali.
La verifica invece di un coinvolgimento o meno delle strutture vascolari richiede un’ampia manovra di Kocher ai fini di mobilizzare il duodeno con la testa pancreatica e riuscire a raggiunger l’arteria e la vena mesenterica superiori per escluderne l’infiltrazione da parte di una neoplasia del processo uncinato. La valutazione inoltre dell’interessamento dell’asse portale rende necessaria la dissezione dell’albero biliare extra-epatico con la retrazione del coledoco e la visualizzazione della vena porta. La resecabilità può a questo punto essere già valutata in base alla presenza o meno di un piano di clivaggio fra la superficie posteriore del collo pancreatico e la superficie anteriore della vena porta. Nel caso la massa pancreatica risulti resecabile non è indicata l’esecuzione di una biopsia intraoperatoria, in quanto essa non può influire sul programma chirurgico già stabilito.
Nel caso di tumori localizzati in sede cefalica l’intervento consiste in una duodenocefalopancreasectomia (DCP) secondo Whipple con sezione del tratto gastroduodenale a 2 cm dal piloro, la dissezione del digiuno fino al Treitz, la sezione del dotto epatico comune, liberazione del collo pancreatico, della testa e del processo uncinato dalla vena ed arteria mesenteriche e dalla vena porta. Il tempo ricostruttivo che consiste nelle anastomosi pancreatico-digiunale, bilio-digestiva e gastro-entero prevede numerose varianti in base alla modalità e alla sequenza delle anastomosi (vedi foto 1). Nel 1978 Traverso e Longmire (30) hanno promosso una modificazione alla tecnica della DCP con l’introduzione della conservazione pilorica, che permette di rispettare la normale fisiologia gastrica e di evitare le sindromi post-gastroresezione. Questa variante utilizzata inizialmente per patologia benigna sembra offrire una migliore funzione digestiva a lungo termine con più rapida ripresa ponderale e funzionale senza modificare la radicalità, la sopravvivenza, la morbilità e la mortalità rispetto al classico intervento secondo Whipple (4). Altri autori invece segnalano un tasso di gastroparesi post-operatoria significativamente maggiore nell’intervento di Traverso-Longmire e che non vi sia un miglioramento dello stato nutrizionale rispetto alla resezione tradizionale, motivo per cui allo stato attuale la preservazione pilorica appare controversa nel corso di DCP per adenocarcinoma pancreatico (31). Gli adenocarcinomi localizzati in corrispondenza della coda e corpo pancreatici sono generalmente trattati mediante una pancreasectomia distale che molto spesso richiede anche la splenectomia. Si tratta però di pazienti che generalmente si presentano con malattia già avanzata. Brennan ed altri riportano un tasso di resecabilità per queste localizzazioni pancreatiche di appena il 10% (9).
La splenopancreasectomia totale non è più utilizzata in caso di carcinomi della testa pancreatica, ma viene riservata a rari casi di neoplasia multicentrica. L’intervento è gravato da elevate morbilità e morbilità, senza vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto a pazienti sottposti a DCP standard.
Sono considerati fattori prognostici negativi il riscontro di una neoplasia > 2 cm, un coinvolgimento linfonodale metastatico, lo stadio TNM di estensione loco-regionale avanzato, le trasfusioni perioperatorie, la presenza di una trancia di sezione pancreatica invasa che assegna all’intervento resettivo un significato palliativo e non più curativo.
La presenza inoltre di metastasi epatiche, peritoneali od un interessamento linfonodale, è considerata dalla maggior parte degli autori come una controindicazione ad una resezione, come d’altra parte l’infiltrazione vascolare celiaco-mesenterica, abitualmente associata anche ad una infiltrazione del analogo plesso nervoso rendono impossibile un intervento resettivo con intento curativo. L’età avanzata invece non costituisce un criterio assoluto di controindicazione all’exeresi, in quanto è stato dimostrato come una DCP può essere realizzata in pazienti con più di 70 anni, in buono stato generale e senza fattori di comorbidità, con una mortalità del 4-6% e morbilità del 36-45% (4).
Un problema aperto è legato all’invasione vascolare venosa che di fatto non rappresenta una controindicazione all’exeresi tumorale, anzi considerato il miglioramento della morbilità dopo DCP, negli anni novanta si è assistito ad un rinnovato interesse verso la resezione venosa e alla sua ricostruzione, nell’intento di ottenere una maggiore radicalità chirurgica.
Due studi recenti hanno però evidenziato come la resezione venosa aumenti le complicanza legate alla DCP, ma con uguali tassi di mortalità e sopravvivenza (17-22 mesi) (32-33). Si trattava di pazienti con tumori più voluminosi ed infatti l’estensione venosa è più correlata alla dimensione tumorale che non alla sua aggressività biologica. E’ stato riportato infatti una mortalità compresa tra lo 0-16.5% e sopravvivenza secondo la curva di Kaplan-Meyer del 12-33%. La resezione e ricostruzione venosa devono quindi essere impiegate con cautela ed in pazienti attentamente selezionati (34).
Controverso è anche il ruolo della linfoadenectomia e del suo beneficio in termini di sopravvivenza.
Da studi patologici eseguiti negli anni settanta ed ottanta era emerso come l’adenocarcinoma del pancreas fosse associato ad un elevato interessamento linfonodale, all’incirca del 80% (10).
Una linfoadenectomia estesa richiede non solo la rimozione dei linfonodi peripancreatici ma anche quelli dei tessuti retroperitoneali, dall’ilo renale destro al bordo laterale sinistro dell’aorta in un asse e dall’altro dalla vena porta all’origine dell’arteria e vena mesenteriche. I dati forniti sono piuttosto contradditori fra Giappone, USA ed Europa. Due studi controllati includenti 2 gruppi di pazienti sottoposti a DCP standard con linfoadenectomia peripancreatica e a DCP con linfoadenectomia estesa (4), hanno evidenziato una mortalità e morbilità comparabili, senza un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza.
Nel 50-70% dei pazienti la solo chirurgia possibile rimane quella palliativa (4). La sopravvivenza mediana è di circa 17 mesi per i tumori confinati al pancreas, di 10 mesi per quelli estesi agli organi contigui, di 6 mesi per i tumori con interessamento linfatico e di 4 mesi in presenza di metastasi epatiche o peritoneali. Sotto questo punto di vista sembra che la DCP palliativa (margini di resezione pancreatica invasi o coinvolgimento linfonodale) per neoplasie confinate al pancreas possa contribuire a migliorare la durata e la qualità di vita dei pazienti. In due studi (4) è emerso come la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a DCP palliativa fosse significativamente migliore rispetto a quella di pazienti sottoposti a semplice intervento di derivazione bilio-digestiva (10.1 vs 3,9 mesi), con sopravvivenza attuariale a 2 anni del 15.6% vs 8.1%.
I risultati operatori della DCP per carcinoma pancreatico hanno subito una favorevole evoluzione negli ultimi 30 anni. Negli anni settanta la mortalità era del 25% con rari sopravvissuti a 5 anni. Negli anni ottanta e soprattutto novanta la mortalità post-operatoria dopo intervento resettivo, soprattutto nei centri di maggior esperienza, è scesa anche a meno del 2% (10-31). Le cause di decesso post-operatorio comprendono la sepsi, l’emorragia, gli incidenti cardiovascolari, mentre la morbilità può raggiungere anche il 40-50% e rappresentata soprattutto dalla fistola pancreatica, la gastroparesi, deiscenza anastomotica, emorragia, ascesso intra-addominale, infezione della ferita laparotomia (35).
La sopravvivenza globale dei pazienti con adenocarcinoma resecabile della testa pancreatica nellea maggior parte delle casistiche è del 15-21% . Esistono numerosi fattori prognostici dopo resezione pancreatica per neoplasia e fra questi il riscontro di aneuploidia e mutazioni della p53, p16e DPC4 rappresentano un criterio prognostico negativo. La presenza inoltre di linfonodi positivi, neoplasia > 2.5-3 cm, scarsa differenziazione tumorale, infiltrazione dei margini di resezione (9) risultano fattori predittivi di bassa sopravvivenza in analisi multivariate. La sopravvivenza di pazienti con linfonodi negativi è del 35% a 5 anni, mentre quella di pazienti con neoplasia < 2.5 cm varia dal 25-40% a 5 anni.
Altri fattori che sono stati considerati a livello prognostico sono rappresentati dalle perdite ematiche operatorie, durata ed estensione dell’intervento.
La duodenocefalopancreasectomia costituisce un intervento chirurgico demolitivo complesso e al tempo stesso rimane l’unico presidio terapeutico in grado di assicurare, quando radicale, al paziente con neoplasia resecabile un rilevante beneficio in termini di sopravvivenza, proprio in mancanza di una valida ed efficace terapia sistemica alternativa.
Per tal motivo è necessario limitare al massimo la morbilità post-operatoria, attraverso un accurata selezione e stadiazione preoperatoria dei pazienti e portando il malato all’intervento chirurgico in buone condizioni generali e nutrizionali, grazie all’impiego di programmi terapeutici e di assistenza multidisciplinari.
 
 
 
LA PALLIAZIONE CHIRURGICA DELL’ADENOCARCINOMA DEL PANCREAS
 
 
Il paziente con carcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile chirurgicamente, e refrattario ai comuni trattamenti neoadiuvanti, con malattia metastatica o con disseminazione peritoneale secondaria, può essere avviato ad una palliazione, chirurgica o meno, di quelle che sono considerate le più frequenti evoluzioni cliniche della malattia e cioè l’ittero, la ostruzione gastroduodenale ed il dolore.
L’importanza degli interventi palliativi risiedono nella considerazione che il tasso di resecabilità del carcinoma pancreatico è bassa e cioè del 20% appena nella maggior parte delle serie pubblicate e che la sopravvivenza media dei pazienti con malattia non resecabile è di circa 6 mesi (36) con un range di variabilità tra 3 e 14 mesi a seconda dell’estensione neoplastica in ambito addominale.
Pertanto di fronte alla necessità di alleviare l’ittero in un paziente con carcinoma pancreatico non resecabile, le soluzioni possibili sono il confezionamento di una derivazione biliodigestiva od il posizionamento di un’endoprotesi. Quest’ultime hanno una percentuale di successo del 95%, comparabile a quanto riportato per la palliazione chirurgica (4), associate ad un minor tasso di mortalità e morbilità precoci (21% vs 31%) (9), ma gravate da un maggior tasso di recidiva dell’ittero a distanza e di occlusione digestiva rispetto alla derivazione chirurgica (4). L’impiego oggi di stent in polietilene di largo calibro (10-11 Fr.) senza fori laterali, minimizza il rischio di occlusione dello stent attraverso la riduzione della formazione dello sludge biliare, garantendone la pervietà più a lungo. Anche le protesi metalliche autoespandibili di 10-mm, riducono la colonizzazione batterica e la formazione di biofilm riducendo il rischio di ostruzione dello stent stesso.
Il posizionamento di una endoprotesi è giustificato in pazienti non candidati ad una pancreaticoduodenectomia. In pazienti itterici con spettanza di vita di 3-5 mesi con carcinoma pancreatico non resecabile, con metastasi epatiche o peritoneali o in pazienti in cattive condizioni generali, sarebbe indicato il posizionamento di una endoprotesi in polietilene di 11.5 fr., mentre in pazienti itterici con malattia localmente avanzata, non metastatica, con spettanza di vita di 6-12 mesi, potrebbe essere utilizzate protesi metalliche autoespandibili.
La derivazione biliodigestiva è eseguita di routine in pazienti, candidati ad una duodenocefalopancreasectomia (DCP), ma con riscontro intraoperatorio di un carcinoma avanzato non resecabile o con metastasi extrapancreatiche.
L’intervento di scelta è rappresentato dalla coledocodigiunostomia su ansa alla Roux, sebbene possa essere utilizzata anche la cistifellea per il bypass soprattutto in caso di neoplasie avanzate della porzione inferiore della testa pancreatica o del processo uncinato. In tali pazienti, una volta stabilito la pervietà del dotto cistico e del dotto epatico comune può rappresentare una attraente possibilità il confezionamento di una colecistodigiunostomia per via laparoscoopica. Tuttavia come per la coledocoduodenostomia anche per la derivazione biliodigestiva che utilizza la colecisti, esiste un rischio elevato di ittero e colangite ricorrenti.
E’ stato dimostrato come l’aggiunta di una derivazione digestiva a quella biliare non è associata ad un aumento della morbilità e mortalità operatoria. Inoltre il confezionamento di una gastroenteroanastomosi in caso di neoplasia pancreatica non resecabile previene lo sviluppo di un’ostruzione gastroduodenale nel 10-20% (36-37). In uno studio condotto su 87 pazienti portatori di un carcinoma pancreatico non resecabile sottoposti a derivazione biliare semplice (n= 43) o a doppia derivazione (n=44) è stato dimostrato una morbilità e degenza ospedaliera comparabili in entrambi i gruppi e con sopravvivenza di 8.3 mesi, inoltre il 19% dei pazienti con derivazione biliare semplice ha sviluppato una ostruzione duodenale che ha richiesto un reintervento di gastroenteroanastomosi dopo circa 2 mesi.
L’indicazione ad un intervento di gastroenteroanastomosi profilattica in pazienti con carcinoma pancreatico avanzato, contestualmente ad una derivazione biliodigestiva, rimane comunque controverso. Nell’esperienza infatti del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (38), sulla base di uno studio condotto su 155 pazienti con neoplasia pancreatica non resecabile o metastatica, risultava una sopravvivenza media di 6.2 mesi e la necessità di un intervento chirurgico a cielo aperto solo nel 2% dei casi (n=3), di cui 2 gastroenteroanastomosi per ostruzione gastroduodenale neoplastica.
Non esistendovi quindi un unanime consenso, appare razionale prendere in considerazione il confezionamento di una derivazione digestiva nel caso di un paziente candidato a DCP e riconosciuto avere alla laparotomia una malattia avanzata non resecabile, determinante un infiltrazione neoplastica del tratto digestivo gastroduodenale accompagnata dalla relativa sintomatologia clinica di occlusione digestiva alta.
Una delle maggiori problematiche del carcinoma pancreatico avanzato è legata alla palliazione del dolore generalmente dovuto alla infiltrazione del plesso celiaco retroperitoneale, alla infiltrazione gastroduodenale, alla distensione della colecisti o all’ipertensione pancreatica legata all’ostruzione del dotto pancreatico. Per quei pazienti in cui la sintomatologia algica risulta refrattaria ai comuni analgesici a lento rilascio sia per uso orale che topico, risulta fondamentale ricorrere ad una equipe di specialisti in terapia antalgica e proporre in tali casi una splanicectomia chimica intraoperatoria con alcool per cui pazienti sottoposti a laparotomia oppure una ablazione alcolica del plesso celiaco per via percutanea con un alleviamento del dolore nel 80-90% dei casi.
 
 
TRATTAMENTO NEOADIUVANTE
 
Il trattamento combinato preoperatorio chemio e radioterapico (CRT) della neoplasia pancreatica localmente avanzata, sulla base anche dell’esperienza maturata nell’ambito nelle neoplasie rettali ed esofagee, è considerato in molti lavori vantaggioso in termini di sopravvivenza grazie soprattutto al controllo locale del carcinoma. I vantaggi teorici sono da ricercare nella precocità di somministrazione di una terapia sistemica, in una maggiore efficacia della radioterapia su tessuti meglio ossigenati, sulla possibilità di evitare una laparotomia in pazienti che nel frattempo sviluppano metastasi extrapancreatiche, nella potenzialità di migliorare la resecabilità di neoplasie estese altrimenti non resecabili e soprattutto in una diminuzione delle recidive loco-regionali dopo chirurgia exeretica (39). Inoltre rispetto alla chemio-radioterapia post-operatoria il trattamento neoadiuvante può essere somministrato precocemente senza attendere l’inevitabile lungo recupero post-operatorio ed è associato ad una minore incidenza di fistole anastomotiche dopo DCP
A tal proposito il range di resecabilità dopo terapia neoadiuvante è piuttosto variabile, tra l’8% ed il 50%, tuttavia la maggior parte degli studi riportano che il tasso di resecabilità dopo chemio-radioterapia neoadiuvante per neoplasie localmente avanzate è del 10-20% (10).
In generale le risposte radiologiche sono modeste ed il downstaging si realizza solo in una minoranza di pazienti. Nei pazienti con malattia avanzata il trattamento neoadiuvante migliora il dolore, il catabolismo nonché i sintomi ostruttivi, ma è piuttosto controverso il suo impiego per tumori potenzialmente resecabili, in cui la CRT potrebbe secondo alcuni aumentare la morbilità e mortalità operatoria, legate soprattutto alla necessità di uno stent biliare preoperatorio, e causare complicazioni di tossicità gastrointestinale che potrebbe precludere il successivo intervento chirurgico. In realtà secondo l’esperienza riportata dal M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) la CRT neoadiuvante viene somministrata in modo sicuro senza inficiare i risultati della chirurgia (5-115-117-118) e con una diminuzione del tasso di fistola pancreatica.
In 3 serie (10) vengono riportati i risultati della terapia neoadiuvante. Il 10-30% dei pazienti ha manifestato metastasi a distanza durante CRT e così hanno potuto evitare una laparotomia altrimenti inutile, mentre il 40-60% dei pazienti è stato resecato. A tal proposito si è osservato come la recidiva locale che dopo DCP è dell’ordine del 50-80% (40-41), si sviluppa meno frequentemente durante CRT rispetto alla progressione a distanza. La recidiva locale nell’esperienza del MDACC dopo CRT si verifica solo nel 10% dei pazienti. La resezione dopo CRT è associata infatti con incoraggianti risultati istologici, rappresentati da un alto tasso di margini negativi con occasionali risposte patologiche complete con vantaggio sulla sopravvivenza a 5 anni superiore al 20%. I primi trattamenti consistevano in una terapia radiante frazionata di 5000 Gy in 5.5 settimane associata a 5-FU, associata però ad elevata tossicità, per cui oggi il frazionamento standard è stato sostituito dal frazionamento rapido (30 Gy in 2 settimane) con una migliore rispsta biologica e minore tossicità. La resezione pancreatica viene programmata dopo 4 settimane dal completamento della CRT, richiede prima una restadiazione con una nuova TAC toraco- addominale. La problematica maggiore è legata all’uso del 5-Fu che ha una scarso effetto sulla malattia metastatica extrapancreatica della neoplasia, per cui se da una parte la CRT neoadiuvante ha un buon controllo della malattia a livello locale, dall’altra esiste un alto tasso di pazienti che sviluppano metastasi a distanza in particolar modo al fegato.
In recenti trias controllati che confrontavano gruppi storici e prospettici di controllo, la frequenza del downstaging era tra il 15 ed il 45% mentre la sopravvivenza mediana dopo resezione oncologica post-chemioradioterapia era compresa tra 15 e 32 mesi. I pazienti con stadio II-III della UICC sono candidati ad un trattamento neoadiuvante (41).
Pisters e altri (9) impiegando un protocollo di radioterapia esterna a rapido frazionamento (30 Gy in 10 frazioni) con 5-FU seguito da DCP ed RT intraoperatoria (10-15Gy) in 35 pazienti ha ottenuto una sopravvivenza a 3 anni del 23%, con un follow-up medio di 37 mesi.
Nonostante questi incoraggianti risultati l’elevato tasso di progressione di malattia a distanza durante CRT neoadiuvante, imputata alla scarso effetto ottenuto dai comuni chemioterapici impiegati, nuovi farmaci sistemici, come la gemcitabina, vengono studiati allo scopo di ottenere il massimo effetto radiosensibilizzante e una maggiore efficacia sulle micrometastasi extrapancreatiche. La gemcitabina è infatti un potente radiosensibilizzante in vitro, analogo della deossicitidina, capace di inibire e riparare la replicazione del DNA. Essa si è dimostrata, in associazione alla RT, superiore al 5-FU in termine si sopravvivenza e di beneficio clinico in pazienti con neoplasia pancreatica avanzata ed è impiegata come farmaco di prima linea in molti centri. Tuttavia le risposte obiettive alla sola gemcitabina sono ancora scarse (< 10%) con sopravvivenza < 6 mesi (10).
Il futuro della terapia neoadiuvante rimane dunque centrato sulla ricerca di nuove terapie sistemiche più efficaci, che agendo sulle tappe fondamentali della crescita tumorale, grazie anche all’approfondimento delle conoscenze delle basi molecolari delle metastasi, potenzieranno la radiosensibilità dei tessuti e contribuiranno eradicare i microfoci neoplastici a distanza.
 
 
 
TERAPIA ADIUVANTE
 
Nonostante i progressi della tecnica chirurgica che hanno contribuito alla riduzione della morbilità e mortalità post-operatoria, i risultati della terapia chirurgica rimangono deludenti in termini di sopravvivenza a distanza. Infatti, anche nei centri di maggiore esperienza, la sopravvivenza a distanza, in pazienti con fattori prognostici favorevoli e sottoposti ad intervento chirurgico seguito da trattamento adiuvante, è inferiore al 20% (43).
Anche se non esistono al momento attuale linee guida ben standardizzate relative alla terapia adiuvante dopo DCP, essa trova il suo razionale sulla necessità di ridurre la recidiva locoregionale dopo intervento chirurgico, sulla base dell’effetto sinergico positivo evidenziato dalla combinazione del 5-Fluorouracile (5-FU) e radioterapia esterna (ERBT) nel trattamento palliativo dei tumori non resecabili.
L’80% delle recidive sono infatti a livello loco-regionale, soprattutto a carico dei tessuti linfatici e linfonodali lungo la vena ed arteria mesenterica superiore, la vena porta, mentre la ripresa di malattia a distanza dopo DCP si verifica a carico del parenchima epatica e peritoneo rispettivamente nel 60% e 40% dei casi (39).
Il primo studio prospettico randomizzato dimostrante un beneficio della chemio-radioterapia post-operatoria fu pubblicato nel 1985 (44) dal GITSG (Gastrointestinal Tumor Study Group). In tale lavoro l’impiego post-operatorio della ERBT alla dose di 40 Gy più la concomitante somministrazione di 5-FU seguita da chemioterapia per 2 anni, consentì una sopravvivenza di 20 mesi nei pazienti chemio-radiotrattati rispetto a quella di 11 mesi dei pazienti sottoposti solamente ad intervento chirurgico. Ulteriori lavori non randomizzati basati su alcune variazioni del protocollo del GITSG, hanno confermato in seguito in beneficio in termini di sopravvivenza della terapia adiuvante.
Tra il 1987 ed il 1995 la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) ha condotto un trial in cui veniva confrontata la ERBT (40 Gy) e 5-FU alla sola chirurgia e dove veniva confermato un beneficio in termini di sopravvivenza statisticamente significativo (45). Nel 1994 l’European Study Group for Pancreatic cancer Trial (ESPAC)-1 ha effettuato uno studio a 4 braccia (2 x 2) in cui si confrontavano i risultati di 4 schemi terapeutici neoadiuvanti, quello della EORT, la chemioradioterapia più 6 mesi di 5-FU ed acido folico, 6 mesi di chemioterapia soltanto, sola chirurgia senza terapia adiuvante. I risultati recentemente pubblicati hanno evidenziato come la ERBT non sia un elemento essenziale della terapia adiuvante.
La randomizzazione alla chemioradioterapia fu infatti sospesa poiché la sopravvivenza dei pazienti che avevano ricevuto solo chemioterapia era superiore a quella dei pazienti che erano stati sottoposti a chemioradioterapia più chemioterapia.
Variazioni all’iniziale protocollo del GITSG hanno incluso l’aggiunta di Cisplatino e interferone alfa al 5-FU e alla ERBT (Virginia Mason Medical Center) (46) o l’impiego di dipiridamolo, leucovorina, mitomicina-C (UCLA) (47).
Uno studio Europeo pubblicato nel 1993 (48) ha incluso 60 pazienti nell’arco di 4 anni ai fini di confrontare la sola chirurgia a chirurgia e polichemioterapia (5-FU, doxorubicina, mitomicina-C).
Il trial ha evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza nel gruppo sottoposto a polichemioterapia (23 vs 11 mesi), gravato tuttavia da un’elevata tossicità sistemica dei farmaci che ha richiesto spesso il ricovero in ambito ospedaliero. Inoltre il beneficio della polichemioterapia adiuvante non è lo stesso a lungo termine con sopravvivenza a 5 anni del 8% vs il 4% del gruppo controllo.
Una importante considerazione relativa alla terapia adiuvante è quella relativa al fatto che il 30% dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico non viene sottoposto a chemioradioterapia o ritarda notevolmente il trattamento a causa di complicazioni post-operatorie, o addirittura per rifiuto della terapia stessa.
Il trattamento radiante intraoperatorio (IORT) è stato utilizzato come terapia adiuvante della neoplasia pancreatica soprattutto negli anni 80. Nessun studio ha confrontato i risultati e la sopravvivenza tra pazienti sottoposti a IORT, ERBT e gruppi di controllo. Sembra comunque che tale terapia sia associata ad un minor incidenza di recidive loco-regionali, ma ad un elevato tasso di complicazioni post-operatorie (39). Nei lavori pubblicati a tal riguardo in cui veniva riportato un miglior controllo locale della malattia ed un aumento della sopravvivenza rispetto alla ERBT convenzionale, non è chiaro se tutto ciò sia da imputare alla superiorità della metodica o alla selezione dei pazienti.
In un altro studio (49) in cui veniva utilizzata la IORT e la ERBT per carcinomi avanzati si notava un buon controllo locale della neoplasia ma la sopravvivenza era di solo 12 mesi. La maggior parte dei pazienti sviluppa infatti metastasi epatiche e peritoneali od entrambe. Per tal motivo la IORT non può essere considerata una terapia efficace quando si considera la sopravvivenza a lungo termine.
Il razionale della chemioterapia adiuvante loco-regionale è quello di poter somministrare una dose più elevata di chemioterapico a livello del letto tumorale resecato. La metodica rimane comunque gravate da complicazioni non trascurabili come trombosi arteriosa, dislocazione del catetere, danno mucoso, dispersione del chemioterapico a causa dell’ ampiezza del letto vascolare arterioso rappresentato dal tronco celiaco e da quello dell’arteria mesenterica superiore.
Finora sono pochi i trial pubblicati in merito all’uso della chemioterapia loco-regionale e soprattutto relativi ad un basso numero di pazienti. Link (50) ha riportato una sopravvivenza di 15 mesi in 20 pazienti trattati con polichemioterapia loco-regionale.
Al momento attuale non ci sono studi che documentino in maniera definitiva l’efficacia della terapia adiuvante nel carcinoma pancreatico. Generalmente i trial relativi al trattamento adiuvante includono un basso numero di pazienti oppure sono scarsamente controllati e mancano quindi di una scientifica validità per poter dimostrare l’efficacia della terapia adiuvante.
La ricerca si spinge quindi verso nuove soluzioni al fini di ottenere non solo un miglioramento della sopravvivenza dopo resezione pancreatica, ma anche della stessa sopravviveza e qualità di vita dei pazienti con carcinoma pancreatico avanzato non resecabile.
 
 
FUTURE DIREZIONI
 
La studio e la comprensione di parte complessi meccanismi che stanno alla base della biologia tumorale, nonché delle trasformazioni che coinvolgono le strutture geniche, cellulari e proteiche nell’ambito del carcinoma pancreatico, hanno consentito di indirizzare la ricerca scientifica verso nuove possibili strategie terapeutiche.
Numerosi agenti ad esempio sono stati individuati come capaci di inibire l’angiogenesi ed il potenziale metastatico del tumore pancreatico, come il Marimast, un inibitore della metalloproteinasi che si è rivelato altrettanto efficace della gemcitabina nella terapia del carcinoma pancreatico non resecabile.
La metalloproteinasi (MMP) degrada infatti la matrice extracellulare e l’archetettura intercellulare agendo sul collagene fibrillare e non, e sulle glicoproteine di membrana, permettendo la crescita contigua e la disseminazione sistemica del tumore. Inoltre è un potente promotore della neoangiogenesi.
La metalloproteinasi è presente in alta concentrazione nella maggior parte dei tumori degli organi solidi e la sua espressione genica (MMP-2-MMP-9) è incrementata nell’ambito della neoplasia pancreatica, soprattutto la MMP-2 che sembra la più interessata nella crescita e nella diffusione delle cellule neoplastiche. (51), oltre che a correlarsi con lo stato linfonodale e lo stadio tumorale. Da studi in vitro è emerso come l’inibitore della MMP, il Batimast, impedisce l’impianto, la crescita delle cellule neoplastiche e prolunga la sopravvivenza.
In uno studio prospettico randomizzato (52) presentato nel 1999 all American Society of Clinical Oncology, il Marimastat alla dose di 25 mg è risultata comprabile in termini di sopravvivenza alla gemcitabina come terapia di prima linea nel carcinoma pancreatico non resecabile.
Attualmente infatti la gemcitabina risulta essere un farmaco, potente radiosensibilizzante, che si è dimostrato superiore al 5-FU a livello sistemico e viene usato soprattutto in associazione ad altri farmaci citossici come il cisplatico, l’oxaliplatino, irinotecan (11) nel trattamento del carcinoma pancreatico avanzato. I trials di fase II hanno dimostrato una risposta migliore della gemcitabina in associazione ad altri farmaci rispetto a quella ottenuta con gemcitabina soltanto. Anche i risultati, seppure ancora troppo precoci, del trattamento neoadiuvante chemioradiante usando la gemcitabina sono incoraggianti, anche se non esiste ancora uno schema standard sulle dosi di chemioterapico e trattamento radiante che devono essere impiegati.
Nonostante le incoraggianti risposte ottenute con i nuovi farmaci, la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma pancreatico rimane ancora bassa. Questo ha spostato l’attenzione verso la ricerca di difetti molecolari correlati alla crescita e l’invasione neoplastica, la resistenza farmacologia e l’angiogenesi. L’immunoterapia ha infatti l’obiettivo di inattivare quegli oncogeni anomali come il K-ras e HER-2/neu ed aumentare l’espressione di geni che rendono le cellule più sensibili ai farmaci chemioterapici. Sono stati usati così anticorpi monoclonali rivolti all’inibizione della famiglia dei recettori ErbB, ErbB-1, ErbB-2 (epidermal growth factor). Fra questi consideriamo il Cetuximab ed il Trastuzumab che sono stati impiegati con la gemcitabina in pazienti con tumore pancreatico avanzato. Si stanno studiando altre piccole molecole come la ZD1839 e OSI-774, anch’esse inibitrici del EGF, nella terapia delle neoplasie avanzate (53).
Il cancro del pancreas rimane nel 21 secolo ancora un problema aperto, tuttavia i progressi compiuti nella diagnosi, lo screening e la stadiazione consentiranno di migliorare il trattamento dei pazienti con carcinoma del pancreas. Ulteriori molecole a quelle descritte sono rappresentate dagli inibitori della farnesile transferasi che bloccano l’oncoproteina RAS, gli inibitori Raf-1 e quelli NF-κB e Sp-1. L’approfondimento delle conoscenze della biologia molecolare tumorale permetterà di individuare nuovi agenti, tuttora in fase di studio, capaci di controllare la crescita delle cellule neoplastiche, attraverso specifici bersagli rappresentati dai segnali di trasduzione od fattori di trascrizione nucleare.