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Pancreatite acuta

 
La Pancreatite Acuta
  
 
Con il termine pancreatite acuta si definisce un processo flogistico insorto acutamente interessante il pancreas ed in misura variabile i tessuti circostanti. Talvolta si tratta di processo ricorrente, ma che non si accompagna ad alterazioni croniche del parenchima pancreatico. Sulla base della clinica viene definita come lieve o severa (vedi paragrafo diagnosi), mentre dal punto di vista anatomo-patologico si suddivide in edematosa e necrotico emorragica (vedi paragrafo anatomia patologica)
 
Etiologia
 
La calcolosi della via biliare è responsabile del 60-70% dei casi di pancreatite, il rimanente 30-40% trova molteplici cause: abuso cronico o eccesso acuto di sostanze alcoliche, danno da farmaci (azatioprina, sulfasalazina, furosemide, acido valproico etc.), ipertrigliceridemia, manovre endoscopiche sulla papilla di Vater, uso di estrogeni associato ad iperlipidemia, anomalie morfologiche pancreatiche (pancreas divisum, stenosi del Wirsung, neoplasie), anomalie della papilla (stenosi dello sfintere di Oddi, coledococele, cisti coledociche), malattie vascolari (specie se associate ad ipotensione), traumi, iperparatiroidismo con ipercalcemia, trapianto di rene, pancreatite post-chirurgia (specie a carico di stomaco, vie biliari, pancreas da trauma diretto e dopo by-pass coronarici in segutio a bassa portata), forme ereditarie (Tab 1). Rimane un quota ad etiologia incerta, la cui incidenza varia nelle casistiche arrivando anche al 20%, ma che in quelle di centri dedicati risulta decisamente inferiore. Infatti la maggior parte delle forme ritenute ad etiologia incerta, se sottoposte ad accertamenti specifici, come l’analisi microscopica della bile, nel 75% dei casi sono in realtà riconducibili ad etiologia biliare. In linea generale l’incidenza risulta simile tra maschi e femmine anche se può variare in base alla maggiore o minore incidenza della forma alcolica. Generalmente, infatti, l’abuso alcolico è più frequente tra i maschi, e questo ne spiega la maggiore incidenza nei paesi in cui l’alcolismo rappresenta una piaga sociale. Complessivamente le forme biliari ed alcoliche rappresentano il 60 – 80% di tutte le pancreatiti. L’incidenza complessiva, negli anni 60-80, è aumentata di circa 10 volte con una mortalità complessiva che si aggira tra il 2 e il 9%; negli Stati Uniti l’incidenza è pari a 19/10.000. Data l’eterogeneità delle cause, difficile risulta stabilire una età a maggiore incidenza anche se lieve prevalenza si può registrare intorno alla quarta decade di vita.

Foto: Distrofia cistica duodeno
 

Pancreas Divisum

Patogenesi
 
Sin dalla fine del 1800, la pancreatite è stata considerata come manifestazione clinica di un processo di autodigestione del pancreas nella quale il parenchima pancreatico viene distrutto per azione degli enzimi che lui stesso produce. Ma, sebbene sia da sempre chiaro l’effetto finale della loro attivazione intraghiandolare, molte sono state le controversie sul meccanismo responsabile di questa precoce attivazione. In condizioni fisiologiche gli enzimi pancreatici, prodotti dalle cellule acinari sottoforma di proenzimi, vengono inglobati in granuli di zimogeno ed infine trasportati dai dotti pancreatici nel duodeno per essere convertiti nelle forme attive. Nell’evento che determina la pancreatite la secrezione dei granuli di zimogeno viene bloccata determinandone accumulo intracellulare. Come vedremo in seguito questi proenzimi vengono attivati determinando il fenomeno dell’autodigestione responsabile della manifestazione clinica della malattia.
Ovviamente di facile comprensione la patogenesi quando fattore scatenante è il danno diretto, trauma, farmaci etc., più complicata quando invece ci si trova di fronte alla etiologia biliare.
Sembra che il reflusso biliare, provocato da ostruzione anche temporanea della via biliare, determinando aumento della pressione nel dotto pancreatico, sia in grado di provocare la pancreatite. Tale meccanismo, specie in presenza di sovrainfezione batterica della secrezione biliare, sembra avere ruolo ancora più determinante. Tutto questo pare sia in grado di provocare una alterazione nella secrezione con conseguente accumulo di granuli di zimogeno all’interno del lume delle cellule acinari. In seguito si ha una fusione con l’idrolasi lisosomiale in grandi vacuoli con conseguente attivazione del tripsinogeno in tripsina, quest’ultima è successivamente in grado di attivare gli altri pro-enzimi.
Questa prima fase risulta fondamentale nel causare l’inizio della malattia, ma in seguito il meccanismo che ne determina la gravità è assai complesso, intervenendo nelle fasi successive molteplici situazioni che la rendono una della malattie maggiormente studiate nella storia della medicina e, come spesso succede, caratterizzata da atteggiamenti terapeutici tra loro molto differenti nel corso degli anni.
Una volta iniziato il danno locale, le cellule responsabili della risposta infiammatoria (macofagi, linfociti, neutrofili) assieme ai modulatori dell’infiammazione (interleuchine, Tumor necrosis factor e fattore di attivazione delle piastrine in particolar modo), vengono immesse in circolo e sono in grado di determinare gli effetti sistemici della malattia con compromissione della funzionalità di organi a distanza (polmoni, reni, cuore, fegato etc.). Se poi a questo evento si associa o si sovrappone un’altra infiammazione-infezione in grado di aumentare la presenza in circolo di tutti questi mediatori, si delinea il quadro della SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome).

 
Anatomia patologica
 
In questo paragrafo verranno date solo alcune brevi nozioni sulle alterazioni morfologiche che caratterizzano la pancreatite nella sua forma acuta.
Il quadro macroscopico può evolvere attraverso un passaggio da modesta flogosi ad uno di edema della ghiandola sino ad arrivare alla necrosi con emorragia associata. Le alterazioni alla base di questa evoluzione sono schematicamente così riassumibili: stravaso perivasale del microcircolo causa di edema, necrosi del tessuto grasso sostenuto dagli enzimi lipolitici, infiammazione acuta, distruzione proteolitica del parenchima pancreatico ed infine distruzione della parete dei vasi causa di eventi emorragici. Il perdurare, almeno nella fase iniziale, delle cause scatenanti e la durata di ciascuna alterazione sono fattori determinati nella evoluzione della pancreatite. Nelle forme lievi, pancreatite interstiziale acuta, si rileva solo edema con aree focali di liponecrosi sia a carico del parenchima pancreatico che della regione peripancreatica. Nelle forme severe, invece, si assiste ad una distruzione necrotica sia del tessuto acinare, sia di quello duttale che delle isole di Langherans. Va da se che l’estensione di questo fenomeno si correla alla gravità della pancreatite. L’interessamento dei vasi, intrapancreatici prima ed extrapancreatici poi, è causa delle forme emorragiche. Le raccolte fluide, che si formano per esito del processo infiammatorio, possono andare incontro o a risoluzione spontanea oppure ad organizzazione in pseudocisti che più frequentemente sono a ridosso del pancreas, ma che possono anche formarsi in altre sedi. Sono infatti state descritte pseudocisti intra-toraciche ed altre nella borsa scrotale. Tipicamente le pseudocisti sono uniche e formate da una parete fibrosa esito del processo infiammatorio contenete materiale necrotico ricco di secrezioni pancreatiche. Quest’ultima peculiarità spiega la loro frequente comunicazione con i dotti pancreatici.

 
Diagnosi
 
La diagnosi può risultare difficile ed addirittura misconosciuta in una elevata percentuale di casi che, secondo Ranson (1997), può arrivare al 40%.
Il ruolo della diagnostica è quindi quello di definire l’etiologia, di valutare l’estensione della malattia, di valutare la gravità del danno pancreatico e di individuare le complicanze.
La classificazione della severità della malattia si basa su vari parametri, clinici e strumentali. Nel corso degli anni, al fine di rendere omogenea tale valutazione, sono stati messi a punto numerosi modelli, alcuni molto complessi.
La prima codificata definizione di pancreatite è stata quella di Marsiglia-Roma (1988): processo infiammatorio del pancreas in cui la normale funzione pancreatica viene ristabilita non appena rimossa la causa scatenante l’evento acuto. In seguito si è cercato di raggiungere una definizione che fosse maggiormente attinente al reale andamento della malattia che non sempre guarisce con restitutio ad integrum. Ad Atlanta nel 1992 si è, pertanto, convenuto di suddividere la pancreatite in due forme, una lieve ed una severa. Le forme lievi sono quelle associate a minima compromissione di organi a distanza, che guariscono senza sequele con una morbilità e mortalità insignificanti. Le forme severe sono invece quelle caratterizzate dalla presenza di insufficienza di organi a distanza e/o complicanze locali quali necrosi, ascessi e pseudocisti. Analizzando alcune tra le maggiori casistiche riportate in letteratura, l’incidenza delle forme lievi si aggira tra il 60 ed il 70%, la restante quota è rappresentata dalle forme severe la cui mortalità risulta ancora oggi assai elevata arrivando al 25-50%.
Per convenzione, la diagnosi di pancreatite acuta viene posta se si registra un aumento delle amilasi di oltre tre volte il valore normale o se vi sono segni radiologici di infiammazione pancreatica.
In genere si ritiene che la pancreatite “nasca” lieve o severa e questo ne impone un corretto inquadramento al fine di istituire una terapia adeguata. Dalle numerose esperienze riportate in letteratura emerge comunque che risulta di fondamentale importanza una diagnosi precoce, comunque non oltre le 48 ore dall’insorgenza dei sintomi, al fine di intraprendere una terapia mirata che come vedremo in seguito è di tipo medico nella quasi totalità dei casi.
 
 

 
Manifestazioni cliniche
 
L’esordio della malattia può essere eterogeneo anche se, tipicamente, si presenta con dolore localizzato in meso-epigastrio che nel volgere di minuti o ore, si diffonde a sbarra ai quadranti superiori. E’ di tipo sordo-continuo, esacerbato dalla posizione supina. Il 75-80% dei pazienti presenta inoltre vomito non fecaloide e l’innalzamento della temperatura si registra in circa il 50% dei soggetti. Tipicamente il dolore si risolve nell’arco di alcuni giorni o di una settimana anche se nelle forme ad evoluzione severa accompagna l’andamento della malattia per tutta la sua durata. Molti pazienti trovano sollievo dal dolore assumendo una posizione seduta oppure fetale a riprova dell’ interessamento degli organi retroperitoneali. Talvolta le forme severe si presentano con la comparsa di chiazze cutanee a livello periombelicale o dei fianchi (rispettivamente segno di Cullen e di Grey-Turner). Spesso il paziente si presenta spossato e disidratato. Un quadro di occlusione intestinale sostenuta da “ileo dinamico” è frequentemente associata alle forme severe anche se può essere transitoriamente presente nelle forme lievi. Talvolta sin dall’esordio dei sintomi, più frequentemente in seguito, il paziente può manifestare ittero. Le cause sono rappresentate o da una litiasi della via biliare principale o da una compressione sulla stessa esercitata dalla testa pancreatica aumentata di volume per effetto delle descritte alterazioni anatomo-patologiche.
Sebbene solo raramente vi siano segni di infezione, uno stato di shock si può sviluppare nella metà dei casi. Pazienti con forme severe spesso manifestano segni di compromissione sistemica quali: ipotensione, ipovolemia, ipoperfusione ed ottundimento del sensorio. In passato la causa dello shock ipotensivo- ipoperfusorio, era attribuito a fattori tossici, quali il “myocardial depressant factor”, che si riteneva fossero immessi in circolo specialmente in presenza di infiammazione pancreatica. Sembra invece che siano l’ipovolemia da sequestro e la conseguente riduzione del precarico cardiaco le vere responsabili di questo stato.
L’azione tossica sistemica esercitata dai vari mediatori della flogosi può essere causa, comunque non all’esordio della malattia, di uno shock tossico. In una fase invece tardiva, conseguente a sovrainfezione di una raccolta o della necrosi pancreatica (evento raro prima della 4a settimana), si può avere uno shock settico che, come vedremo in seguito, rappresenta indicazione a trattamento chirurgico.
Una delle manifestazioni più frequenti, dopo lo shock, dal quale peraltro è spesso dipendente, è l’insorgenza di una insufficienza renale. Le cause di questo evento sono da ricercare sia nel danno da ipoperfusione, sia nel deposito a livello dei tubuli renali di fattori tossici di varia natura sia, talvolta, da una coagulazione intravasale.
L’insufficienza respiratoria, che spesso si presenta in pazienti affetti da forma severa di pancreatite, trova anch’essa spiegazione multifattoriale. In seguito verrà considerata l’importanza che riveste nella capacità di predire la gravità di malattia, la presenza di versamento pleurico che, soprattutto se di entità cospicua, può ridurre la capacità respiratoria. Va inoltre ricordato che spesso si tratta di pazienti con quadri di occlusione intestinale “dinamica” con fenomeni di compressione del diaframma e conseguente riduzione della capacità di espansione polmonare. La complicanza più temibile, per quanto concerne l’apparato respiratorio, è comunque rappresentata dall’instaurarsi del polmone da shock. L’alterazione della integrità della membrana alveolo-capillare, anch’essa a genesi multifattoriale (alterazione del surfattante da danno causato dalla fosfolipasiA, leucotrieni, trombossani, coagulazione intravasale del distretto polmonare ecc.), spiega gravi ipossie che possono divenire irreversibili.
Un cenno meritano, inoltre, alcune complicanze meno frequenti ma assai pericolose per la vita del paziente: encefalopatia pancreatica, alterazioni della coagulazione, complicanze emorragiche (da ulcere da stress, da rottura di varici instauratesi per effetto della trombosi del distretto spleno-portale, da erosione diretta di vasi splancnici ecc.) ed alterazioni del metabolismo del calcio.

 
**Fotografia Ascesso pancreatico

Diagnosi differenziale
 
La diagnosi differenziale deve includere tutte le patologie causa di severa sintomatologia dolorosa addominale e quelle in grado di determinare innalzamento delle amilasi. Si dovranno pertanto considerare: l’addome acuto da perforazione di viscere cavo (più frequentemente da ulcera gastro-duodenale); l’occlusione intestinale meccanica; l’infarto miocardio; l’ischemia/infarto intestinale, la colecistite acuta, l’ulcera penetrante e la rottura di aneurisma di aorta addominale. Va inoltre ricordato che la polmonite al suo esordio può manifestarsi con dolore addominale localizzato ai quadranti superiori, talvolta associato ad occlusione intestinale “dinamica”. Tra le cause di innalzamento dell’amilasi serica, oltre alle già citate colecistite e perforazione di ulcera intestinale, vale la pena di ricordare una condizione, peraltro rara (0.5% delle cause di iperamilasemia), che prende il nome di macroamilasemia. Si tratta di alterazione caratterizzata dall’accumulo di amilasi che, essendo legate ad un eterogeneo gruppo di glicoproteine, assumono dimensioni tali da non poter essere filtrate dai glomeruli renali, ne risulta pertanto un accumulo serico. Nel caso della macroamilasemia il valore delle lipasi risulta sempre nella norma e pertanto ulteriori indagini non sono giustificate. Una ulteriore causa di aumento delle amilasi, ovviamente non accompagnata da sintomatologia dolorosa addominale, è la parotite.
 
Valutazione della gravità
 
Al fine di predire la gravità dell’episodio pancreatitico, sono stati messi a punto vari modelli, alcuni estremamente complessi e dispendiosi. La valutazione clinica iniziale ha elevata specificità (sino al 90% secondo alcuni autori) ma bassa sensibilità (circa 37%), ecco quindi l’utilità di valutazioni basate su test “multiscore”. Il dosaggio di amilasi e lipasi, mentre riveste ruolo fondamentale nel porre iniziale diagnosi di pancreatite, non risulta di utilità nel monitorarne il decorso, registrandosi forme lievi con valori elevati ed altre severe con valori rientrati nella norma già dopo le prime ore.
I criteri di Ranson (proposti già nel 1974, vedi tab) negli Stati Uniti e quello modificato di Imrie, altrimenti noto come Glasgow, ( del 1984, vedi tab) in Europa sono quelli maggiormente usati per predire la severità della pancreatite. Entrambi prevedono la raccolta di dati di laboratorio a 24 e 48 dall’insorgenza dei sintomi e si basano sull’ attribuire a ciascun parametro un valore pari ad uno; quando si ottengono score uguali a tre la malattia viene definita severa e la mortalità prevedibile è compresa tra il 10 ed il 20%. Per score pari a tre, entrambi hanno una sensibilità superiore alla valutazione clinica, raggiungendo il 63-72%, mentre una più bassa specificità 76-84%. Il loro valore predittivo sale con punteggi più alti, ma il limite è dato dal fatto che solo pochi pazienti raggiungono valori superiori al tre. Altro limite di questi due sistemi di valutazione è che la raccolta completa dei dati richiede 48 ore. Nello score di Ranson viene introdotta la differenza di alcuni parametri a seconda si tratti di pancreatite acuta ad etiologia biliare oppure di altro tipo. Altro sistema di valutazione utilizzato è l’APACHE II(Acute Physiologic And Chronic Health Evaluation, vedi tabella relativa), in cui uno score di 13 identifica una mortalità assai elevata indipendentemente dalla malattia considerata. Anche in questo caso però, seppure utilizzabile già al ricovero del paziente, la raccolta completa dei dati richiede diverse ore ed è quindi complesso e generalmente maggiormente usato nelle terapie intensive. Negli ultimi anni è stata elaborata una versione leggermente differente che prende il nome di APACHE III. Altro sistema multiscore utilizzato come l’APACHE per la definizione di gravità di qualsiasi malattia e pertanto anche di pancreatite, è il Multiple Organs Failure la sua sensibilità e la sua specificità sono sostanzialmente sovrapponibili, ma la minor difficoltà nella raccolta dei parametri, lo fanno preferire all’APACHE da molti autori. Fan ha poi proposto il criterio di valutazione che viene definito di Hong Kong. Nell’esperienza, peraltro non confermata da altri reports, di questo autore, all’ingresso in ospedale un valore dell’Urea > 7,4 mmmol/l e/o della Glicemia > 11 mmol/l (sempre in assenza di diabete noto), è in grado di predire la gravità dell’evento con una sensibilità del 76% ed una specificità del 80.3% . La complessità della definizione di gravità di malattia con questi sistemi basati su “multiscore” ha indotto molti autori a ricercare sistemi in grado di predire l’evoluzione della pancreatite, usando singoli parametri. A tale proposito sono valori utili nella definizione di gravità il valore della Proteina C reattiva, la presenza di versamento pleurico alla radiografia standard del torace ed il valore della cretinina. Nella pratica clinica l’uso di questi tre parametri risulta di grande utilità nel monitoraggio della malattia; sono di facile esecuzione, economici e la loro unione consente di avere una chiara situazione dello stato dell’organismo nel suo insieme. Sono poi stati utilizzati altri test, quali determinazione delle interleuchine, delle fosofolipasi ed altri che però sono costosi e la cui validità è ancora in fase di discussione.
 
 
 
Si
No
Età > 55 anninelle biliari >70
1
0
Leucociti > 16.000/mm3 nelle biliari 18.000
1
0
Glicemia > 11.1 mmol/l* nelle biliari >12.1
1
0
SGOT/sGPT > 250 U/l nelle biliari >350
1
0
LDH > 350mmol/l U/l nelle biliari >400mmol/l
1
0
Calcemia < 2 mmol/l
1
0
Azotemia > 0.96 g/l
1
0
PO2 < 60 mmHg
1
0
Caduta Ht > 10%
1
0
Deficit basi > 4 mmol/l
 
 
Azotemia > 1,8 mmol/l nelle non biliari 1,71
1
0
Sequestro liquidi > 6000 ml nelle biliari >4000ml
1
0
Fattori Prognostici di Ranson. (*In assenza di diabete noto) sottolineati all’ingresso, altri a 48

 
 
Si
No
Leucociti > 15.000/mm3
1
0
Glicemia > 10mmol/l *
1
0
Azotemia > 16 mmol/l
1
0
Calcemia < 2 mmol/l
1
0
Albuminemia < 3.2 g/l
1
0
LDH > 600 U/l
1
0
SGOT/sGPT > 200 U/l
1
0
PO2 < 60 mmHg
1
0
Fattori Prognostici di Imrie e coll (Glasgow modif.1981) (*In assenza di diabete noto) a 48 ore
 
Al fine di individualizzare la classificazione della pancreatite, nel corso degli anni, sempre maggiore importanza ha assunto la radiologia cui si deve attribuire non solo un ruolo nella definizione etiologica, ma anche nel monitoraggio dell’evoluzione della malattia.
Lo studio per immagini comprende: ecografia, TAC, RMN, ColangioWirsung RMN.
L’ecografia ha un ruolo importante soprattutto nella diagnosi etiologica, rilevando con sensibilità e specificità elevate le forme biliari, mentre il suo ruolo nello studio della ghiandola è spesso limitato dal coesistente meteorismo intestinale oltreché dai limiti intrinseci alla metodica. Va inoltre considerato che generalmente l’ecografia è il primo esame ad essere eseguito e, come vedremo oltre, ci vogliono circa 48 –92 ore affinché si delinei il danno della ghiandola. Nel 1985 Balthazar ed altri hanno dimostrato che i sistemi a score multiplo spesso sottostimavano la gravità della pancreatite, mentre lo studio TAC risultava ad elevata sensibilità e specificità. E’ stato pertanto definito uno score con gravità crescente da A ad E (vedi tabella). Nel corso degli anni questo sistema è stato rivisto e nel 1990 è stato proposto un secondo CT Severity Index (vedi tabella) che prevede l’attribuzione di un punteggio ad ogni alterazione morfologica riscontrata. Ad elevato punteggio è correlata maggiore gravità della pancreatite e conseguentemente mortalità maggiore. La prima TAC non deve esser fatta prima di 48 ore dall’insorgenza della sintomatologia al fine di evitarne una sottostadiazione. E’ infatti stato messo in evidenza, già nella prima pubblicazione dei criteri TAC di Balthazar, che se l’esame viene condotto dopo 48 – 96 ore dall’esordio della malattia, anche in assenza di chiara demarcazione della necrosi ghiandolare, il valore predittivo delle complicanze è assai elevato. Il ruolo della RMN e della colangioWirsung RMN sembra sovrapponibile a quello della TAC anche se consente una definizione della morfologia dei dotti pancreatici paragonabile solo a quella ottenuta con la CPRE senza i rischi connessi a questa indagine. Bisogna ricordare che lo studio del Wirsung con RMN prevede lo stimolo con secretina che potenzialmente potrebbe essere in grado di acuire la gravità della pancreatite. Non si hanno comunque dati derivanti da studi prospettici randomizzati circa il ruolo della RMN nella classificazione di gravità della malattia. A vantaggio della colangioWirsung RMN: si tratta di un esame completo che consente uno studio dettagliato del pancreas, dei dotti pancreatici nel loro insieme e delle vie biliari, consentendo inoltre nelle forme lievi, caratterizzate da pancreas normale, di rilevare anche minime anomalie infiammatorie perighiandolari. Va comunque sottolineato che non tutti i centri dispongono di una RMN e meno ancora sono quelli ad avere una ColangioRMN per cui tale metodica non può ancora essere considerata il gold standard. Infine si tratta di esame assai costoso.
In definitiva non si è ancora riusciti ad individuare un sistema in grado di predire la gravità della pancreatite acuta che si possa ritenere decisamente superiore agli altri. L’esperienza, maturata dal singolo centro nella gestione di questa patologia, fa si che vengano selezionati criteri di valutazione adeguati alle esigenze e caratteristiche di ogni centro di riferimento.
Bisogna inoltre considerare che esiste una differenza sostanziale tra CT score e tutti gli altri basati sui dati di laboratorio e che è rappresentata dal ruolo della TAC che è fondamentale nel monitorare la pancreatite, ma il cui limite principale nella capacità di predirne la gravità è data dal fatto che debbono essere trascorse almeno 48 ore perché sensibilità e specificità siano rilevanti. Possiamo quindi ritenere che il compromesso migliore sia quello di integrare tra loro questi sistemi di valutazione.
 
Grado A
Pancreas normale
Grado B
Aumento volumetrico focale o diffuso, non segni interessamento extraghiandolare
Grado C
Alterazioni intrinseche ed interessamento infiammatorio peripancreatico
Grado D
Presenza di raccolte fluide
Grado E
Due o più raccolte mal definite o presenza di gas all’interno del pancreas o intorno
Classificazione di Balthazar
 
 
Punti
Grado
Pancreas normale
0
A
Aumento volumetrico della ghiandola
1
B
Segni di infiammazione peripancreatica
2
C
Raccolta fluida
3
D
Raccolte multiple (gas)
4
E
 
 
 
Necrosi < 30%
2
 
Necrosi 30 – 50%
4
 
Necrosi > 50%
6
 
Totale
10
 
CT Severity Index
 
Terapia
 
Nella valutazione della terapia riteniamo si debba distinguere tra fase acuta e trattamento del fattore causale, che affronteremo in un secondo momento.
In linea di massima il trattamento delle forme lievi non rappresenta un problema essendo sufficiente un breve digiuno, con reintegro idroelettrolitico, associato ad una terapia antalgica che dovrà protrarsi sino al ristabilirsi delle normali condizioni cliniche. Il monitoraggio del paziente dovrà comunque essere costante al fine di diagnosticare eventuali peggioramenti che richiederanno un trattamento più specifico.
Assai più impegnativo invece il trattamento delle forme severe che può risultare assai complicato interessando un team di esperti. Nel corso degli anni la terapia delle forme severe è passato attraverso varie fasi che hanno visto l’alternarsi di trattamenti chirurgici molto aggressivi ad altri di assoluto astensionismo e molti sono stati i farmaci testati, tutti accomunati dal tentativo di ridurre l’attività pancreatica. Largo consenso è comunque ormai stato raggiunto sul trattamento delle forme severe che debbono essere considerate di pertinenza medica, il ruolo della chirurgia è quello di trattare le complicanze precoci (ascessi, necrosi settica, emorragia, peritonite, MOF non controllabile) o tardive (per lo più rappresentate da pseudocisti). Il ruolo della terapia è quindi quello di: Controllare il dolore; Mantenere l’omeostasi; Controllare le disfunzioni multiorgano; Prevenire le complicanze, in particolare l’infezione ed Intervenire sulle cause. Nelle tabelle seguenti riportiamo schematicamente alcuni principi fondamentali da seguire nella gestione delle forme severe.
 
 
 
Trasudazione
Sequestro
Riduzione di massa 20 – 40%
Cristalloidi
Colloidi
Plasma/Emazie conc.
Albumina (?)
Mantenere Ht 30%
Mantenere diuresi 50 ml/h
Mantenere PVC > 8 cm H2O
Dopamina
Furosemide
Mannitolo per diuresi osmotica
Tab Sistema Cardiovascolare e renale: elementi terapia forma severa
 
Correzione Acidosi (rara l’alcalosi)
Correzione ipocalcemia
Reintegro acido ascorbico
Correzione Ipofosfatemia
Correzione ipomagnesemia
Correzione cauta dell’ipeglicemia: non se < 250 mg/dl (una variazione dell’equilibrio glicemico fa parte del quadro biologico della pancreatite acuta, tende a ristabilirsi nel giro di qualche giorno)
Tab Turbe metaboliche: elementi di terapia
 
La pancreatite acuta severa, come peraltro molte altre patologie che comportano alterazioni delle difese immunitarie ed alterazioni della flora batterica intestinale, è caratterizzata dalla possibile insorgenza della sepsi. Diversi autori hanno dimostrato che il 77% delle complicazioni settiche sono causate da batteri del tratto digestivo senza che necessariamente si registrino alterazioni della permeabilità intestinale.
A questo proposito non vi è evidenza in letteratura che l’uso di un sondino naso-gastrico debba essere posizionato di routine in pazienti con pancreatite. Nessun beneficio dimostrabile sulla secrezione pancreatica riducendo al minimo il passaggio di liquidi dalla stomaco. Va comunque considerato un suo utilizzo per i pazienti con quadri di vomito conseguenti alla citata occlusione “dinamica”.
 Alcune considerazioni a parte meritano, infine, la terapia antibiotica e quella “organo specifica”.
Nel corso degli anni molti diversi antibiotici sono stati utilizzati sia a scopo di profilassi sia per trattare infezioni, ma con effetti molto variabili per la presenza della cosiddetta barriera emato-pancreatica. Infatti l’inattività di buona parte degli antibiotici utilizzati ha trovato una spiegazione nella bassa capacità penetrativa a livello del parenchima pancreatico che, riducendo la quantità di principio attivo, richiederebbe l’uso di dosaggi talmente elevati da risultare tossici. Molti studi condotti, seppure spesso caratterizzati da bias statistici, hanno alla fine consentito di considerare l’imipenem-cilastatina quale antibiotico di scelta. Sono peraltro attivi anche Cefuroxime, Ceftazidime, Tazobactam-Piperacillina ed i Chinolonici. Una terapia antibiotica di profilassi andrebbe sempre instaurata nelle acute necrotizzanti; va infatti sottolineato che praticamente solo le forme con necrosi pancreatica o peripancreatica sono a rischio di infezione. I batteri maggiormente coinvolti sono: Escherichia Coli, Pseudomonas (varie specie), Stafilococco aureo, Klebisella (varie specie) e Proteus (varie specie). Il paziente affetto da pancreatite acuta severa, come ogni paziente con infezione grave o comunque defedato, presenta una incidenza di sovrainfezioni micotiche elevata e pertanto una profilassi con antifungini andrebbe considerata. Qualora si rendesse necessaria una terapia con imipenem-cilastatina il dosaggio consigliato è di 1,5- 2 gr/die che può essere portato sino a 4 gr/die.; quello del fluconazolo (a scopo di profilassi) è di 200 mg.
La sovrainfezione della necrosi avviene in circa il 70% dei pazienti nella terza/quarta settimana dall’insorgenza della malattia, motivo per cui il trattamento antibiotico deve essere protratto per un periodo di almeno 14 gg.
Altre importanti considerazioni si possono fare sul ruolo della terapia “organo specifica” in quanto nel corso degli anni molti farmaci attivi sulla funzionalità pancreatica sono stati utilizzati.Diverse sono le esperienze riportate in letteratura sull’utilizzo di farmaci specifici per cercare di controllare il processo di autodigestione che caratterizza la pancreatite acuta: antisecretori volti al controllo della produzione degli enzimi oppure antiproteasici che ne inibiscano l’attivazione. Per quanto concerne gli antisecretori, moti studi sono stati fatti sull’uso della somatostatina/octreotide, senza che peraltro si sia dimostrata una efficacia nel trattamento della pancreatite acuta. Unici importanti rilievi nella prevenzione delle fistole dopo chirurgia sul pancreas.
Anche se non tutte le esperienze sono concordi, l’unico farmaco ad aver dimostrato una vera attività nella terapia della pancreatite severa è il Gabesato-Mesilato, un antiproteasico che, grazie al basso peso molecolare, è in grado di arrivare all’interno del parenchima pancreatico riducendo l’attivazione enzimatica alla base dell’evento morboso. Si tratta di un principio attivo prodotto molti anni fa che viene somministrato in infusione endovenosa continua ad un dosaggio che può variare tra i 900 mg/die ed i 3000 mg/die. Altri antiproteasici con peso molecolare inferiore a quello del gabesato-mesilato e pertanto a maggiore penetrazione nel parenchima pancreatico, sono stati introdotti in commercio ed esistono alcune esperienze positive nella loro somministrazione direttamente nell’arteria gastro-duodenale. Si tratta comunque di esperienze riportate per lo più da autori giapponesi che richiedono manovre non sempre semplici di radiologia interventistica. Altri dati saranno invece necessari per capire se un ruolo importante nella terapia delle forme severe lo hanno farmaci quali il Lexipafant. Si tratta di una categoria di inibitori delle citochine che come sappiamo svolgono un ruolo importante nella patogenesi delle forme severe (Tumor necrosis factor, Interleuchine 1 e Fattore attivante le piastrine). In ogni caso il medico che si troverà a seguire un paziente affetto da una forma severa di pancreatite dovrà porre particolare attenzione ad alcuni segni precoci che generalmente richiedono il ricovero in una terapia intensiva: ipotensione, oliguria, ipossiemia ed emoconcentrazione (ematocrito > 50% indica un importante sequestro di liquidi nel terzo spazio). Va sempre ricordato inoltre che, come per ogni paziente critico, la richiesta di un adeguato apporto calorico è molto elevata e che un paziente malnutrito è un soggetto con sistema immunitario deficitario con tutte le implicazioni che questo comporta. Da molti anni infatti è nota l’incredibile rapidità con cui si manifesta la deplezione di grassi e proteine nelle forme severe e sarà quindi necessario istituire una Nutrizione Parenterale Totale precocemente. A questo proposito, molte sono le esperienze che hanno dimostrato pari efficacia di una nutrizione enterale attraverso sondino naso-digiunale oppure attraverso enterostomia nel caso di pazienti sottoposti ad intervento chirurgico. In genere si consiglia di non eccedere nella somministrazione di lipidi nelle infusioni anche se una loro completa abolizione non sembra rappresentare un vantaggio.
 

 
Terapia chirurgica
 
Il ricorso all’intervento chirurgico in caso di pancreatite, può essere considerato in una delle seguenti situazioni: laparotomia per ragioni diagnostiche (va infatti ricordato che la pancreatite è ancora oggi una delle cause di “falso addome acuto” e che nell’esperienza di qualsiasi reparto chirurgico vi sono laparotomie eseguite sospettando altra patologia); provvedimento terapeutico in casi di trauma pancreatico maggiore; rimozione della necrosi pancreatica infetta.
Come già ricordato precedentemente, nel corso degli anni il ruolo rivestito dal chirurgo nel trattamento della pancreatite è stato comunque assai variabile. Se si escludono infatti le indicazioni in caso di trauma, si è passati da fasi in cui l’intervento era ritenuto assolutamente indispensabile ad altre in cui invece lo si riteneva assolutamente da proscrivere. La migliore conoscenza dei meccanismi fisiopatologici di questa malattia ha portato anche ad una migliore definizione del ruolo del trattamento chirurgico. Molti autori hanno più volte sottolineato che è molto spesso fondamentale saper aspettare prima di dare indicazione a laparotomia. Il concetto di “timing” è da ritenersi fondamentale e la sua determinazione deve essere frutto di decisione collegiale, interessando chirurgo ed intensivista. Sicuramente l’intervento dovrà essere considerato quando ci si trovi di fronte ad un paziente con segni di sepsi conclamata derivante da sovrainfezione della necrosi pancreatica o peripancreatica; dalla presenza di un ascesso; dal rilievo di insufficienza multiorgano o da emorragia. L’intervento dovrebbe consistere nella necrosectomia e nel posizionamento di drenaggi multipli da posizionare in modo tale da essere utilizzabili per eseguire lavaggi a ciclo continuo che servono per assicurare una continua rimozione dei fattori necrotici che risultano assai tossici. Da evitare interventi di eccessive resezioni che potrebbero essere causa di eventi emorragici di difficile controllo. Sono altresì da evitare, quando possibile, interventi di esplorazione della via biliare principale che possono risultare assai difficili e che possono complicarsi assai facilmente. La colecistectomia è da considerare sempre se le condizioni locali la consentono in “tranquillità”. Va considerata la possibilità che si rendano necessari ulteriori laparotomie al fine di completare la necrosectomia, per tale motivo alcuni autori hanno prospettato la laparostomia.
Diverso il discorso quando ci si riferisce alle forme biliare lievi o severe in cui la fase acuta si è risolta. Sicuramente in questa fase il ruolo della chirurgia risulta fondamentale. Ogni paziente deve esser avviato ad intervento di colecistectomia, possibilmente per via laparoscopica, una volta risolto il quadro di acuzie. Va infatti considerato che le recidive di pancreatite, qualora non si proceda a colecistectomia, si aggirano intorno al 30-50% entro 3-4 mesi. Ovviamente alla chirurgia compete ruolo importante anche nella correzione di tutte le anomalie anatomiche che possono essere la causa della malattia.
Per quanto invece attiene alla colecistectomia dopo pancreatite severa, gli atteggiamenti maggiormente condivisi sono quelli che prevedono intervento di colecistectomia differito, in queste forme infatti dovrebbe essere già stata eseguita bonifica endoscopica della via biliare e quindi la possibilità di una recidiva risulta bassa a vantaggio di una stabilizzazione del quadro endoaddominale.
Il ruolo della endoscopia nel trattamento delle pancreatiti è passato da quello diagnostico/terapeutico, a quello quasi esclusivamente terapeutico. Nelle forme lievi va sempre considerata l’esecuzione di una ERCP quando la pancreatite si associa a segni di colangite e/o ostruzione biliare, mentre in assenza di questi segni una sua esecuzione dovrebbe essere legata al riscontro colangioWirsungRMN di calcolosi o di anomalie anatomiche. Diverso invece il suo ruolo nelle forme severe, soprattutto se ad etiologia biliare. In questi casi una ERCP deve essere eseguita entro 48-72 ore dall’insorgenza dei sintomi. Tale indicazione temporale trova giustificazione dalle esperienze dei maggiori centri mondiali di endoscopia che hanno dimostrato significativi miglioramenti della prognosi nei pazienti sottoposti a tale procedura con questo timing rispetto ad altri trattati successivamente o addirittura non trattati. Non unanime invece l’atteggiamento quando ci si trovi di fronte ad un paziente con pancreatite severa ad etiologia incerta o non biliare. A sostegno della ERCP precoce la possibilità di ridurre la pressione a livello del sistema biliare e del Wirsung, che abbiamo detto possono rappresentare uno dei fattori scatenati la pancreatite, oltrechè quello di individuare e magari correggere anomalie della papilla. A sfavore il possibile peggioramento dell’ evento acuto che sappiamo poter rappresentare una complicanza della metodica anche se, in mani esperte, con una incidenza largamente al disotto del 5%. Come già accennato sopra, l’endoscopia ha inoltre ruolo importante nella correzione delle anomalie anatomiche quali il pancreas divisum in cui una sfinterotomia della papilla minor può prevenire le recidive. Analoga importanza riveste nel trattamento delle forme associate ad anomalie della papilla di Vater e nella correzione degli esiti di pancreatite (trattamento combinato delle pseudocisti etc.).
**Fotografia drenaggio percutaneo pseudocisti
Questa trattazione della pancreatite risulta di necessità limitata agli aspetti principali, essendo impossibile trattare in maniera estesa gli argomenti che hanno fatto di questa patologia una delle maggiormente studiate e dibattute. Riportiamo di seguito le flow-chart che abbiamo adottato nella diagnosi e nel trattamento della pancreatite acuta.

Appendice
Evoluzione della pancreatite nella forma severa
Pseudocisti in esiti si pancreatite acuta severa